Fisiopatologia da SARA
A Síndrome de Angústia Respiratória Aguda, a SARA, ocorre por alteração na permeabilidade alvéolo-capilar com extravasamento de plasma para o interior dos alvéolos e formação de edema pulmonar não hidrostático.
Após instalação do fator predisponente, circulação extracorpórea prolongada ou por reação à administração de produtos sanguíneos ocorrerá a liberação dos fatores mediadores da inflamação e a conseqüente alteração da permeabilidade da membrana alveolocapilar.
Precocemente, grande afluxo de neutrófilos para o território pulmonar e uma série de reações:
a) Liberação de proteases (colagenase e elastase) relacionadas diretamente com a agressão à membrana celular.
b) Liberação de radicais superóxidos pelos polimorfonucleares, que alteram a estrutura secundária de proteínas e lípides da membrana celular, levando à lesão tecidual.
c) A cicloxigenase e a lipoxigenase (liberadas pelos próprios neutrófilos) na presença de ácidos graxos livres resultantes da lesão das membranas produzem prostaglandinas e leucotrienos. Estes geram vasoconstrição e broncoconstrição. Os leucotrienos possuem também efeito quimiotático para neutrófilos (LTB-4) e alteram a permeabilidade da membrana alveolocapilar.
d) Os neutrófilos recrutados ao parênquima pulmonar são ativados e agregam-se a membrana do endotélio. Essa interação entre neutrófilo e membrana endotelial é fundamental para criar um ambiente em que radicais superóxidos e proteases, liberados pelo neutrófilo ativado, possam agir sem sofrer mediação por agentes normalmente presentes na corrente sanguínea. Essa interação é feita por moléculas de adesão, as selectinas, que são expressas na membrana, tanto no próprio neutrófilo (L-selectina) como na célula endotelial (E-selectina e P-selectina). A expressão das moléculas de adesão ocorre em resposta a um estímulo por citoquinas (como, por exemplo, fator de necrose tecidual), e facilita a agregação dos polimorfonucleares. Essa interação é feita por moléculas de adesão, as selectinas, que são expressas na membrana tanto do próprio neutrófilo (L-selectina) como na célula endotelial (E-selectina, P-selectina), em resposta ao estímulo por citoquinas (como, por exemplo, fator de necrose tumoral) ou mediadores da inflamação (como lipopolissacárides — LPS). Além das selectinas, a família das integrinas tem papel importante nesse mecanismo de adesão dos neutrófilos. Uma vez ativadas por mediadores como o TNF, passam a expressar receptores de superfície CD11/CD18, que reconhecem as moléculas de adesão intercelulares ICAM-1 e ICAM-2 expressas na superfície do endotélio. Essa interação protéica torna ainda mais forte a adesão, permitindo que a reação inflamatória prossiga localmente.
e) Os neutrófilos ativados liberam citoquinas como o fator de necrose tumoral e as interleucinas, principalmente IL-1, IL-4, IL-6 e IL-8, que têm papel determinante no desenvolvimento da SARA. Em resposta a esses mediadores, verifica-se aumento da atividade pró-coagulante, com deposição de fibrina, aumento da degradação e liberação de produtos de degradação da fibrina e dímero D. Esses fenômenos ocorrem em toda a área lesada, mas principalmente no lado alveolar da barreira, contribuindo para a formação da membrana hialina, que é a marca histológica da síndrome.
f) A presença de fibrina contribui para a inativação do surfactante. Serve de matriz e estímulo para a proliferação e a ativação de fibroblastos, responsáveis pela fibrose e pela reparação do tecido alveolar. Produtos de degradação da fibrina podem aumentar a permeabilidade vascular e a vasoconstrição, uma associação que favorece a formação de edema. Níveis elevados de dímero D e de atividade pró-coagulante no lavado broncoalveolar de pacientes de risco são marcadores do desenvolvimento da síndrome.
A ocorrência da síndrome em indivíduos depletados de neutrófilos mostra que, além do neutrófilo, dois efeitos têm papel destacado em seu desenvolvimento: os macrófagos e as plaquetas.
Os macrófagos, células residentes no território pulmonar, contam com um arsenal lesivo semelhante ao dos neutrófilos e produzem grande quantidade de fator de necrose tumoral. Essa citoquina é capaz de desencadear todo o processo da SARA.
As plaquetas, por sua vez, por meio de sua agregação intravascular e conseqüente formação de microtrombos, levam ao desequilíbrio na relação V/Q, que piora pela vasoconstrição secundária a liberação de prostaglandinas e serotonina. As plaquetas também estão envolvidas no processo de reparação que se segue a lesão do parênquima pulmonar, já que liberam grandes quantidades de PGDF, potente estimulante mitogênico para os fibroblastos.
Recentemente demonstrou-se a importância de um novo mediador da inflamação: o óxido nítrico. Liberado por endotélio, neutrófilos, macrófagos e plaquetas, participa diretamente da alteração da permeabilidade da membrana alveolocapilar.
Numa fase mais avançada, há uma certa organização do processo, com proliferação de fibroblastos e deposição de colágeno, culminando com o estabelecimento de fibrose. A fibrose pulmonar depende não somente da presença de mitógenos, como o PGDF, como também de uma matriz apropriada, que resulta da coagulação intra-alveolar da fibrina extravasada do plasma, em função da alteração da permeabilidade da membrana alveolocapilar.
A superfície epitelial dos alvéolos apresenta intensa atividade anticoagulante determinada pela presença de ativadores do plasminogênio. A perda desses ativadores é um dos eventos iniciais na SARA.
A surfactante sofre interferência em sua ação pelos produtos de degradação da fibrina e tem sua produção alterada, por causa do comprometimento dos pneumócitos do tipo II.
Essas alterações causam anormalidades na função pulmonar. Há diminuição da complacência pulmonar e estabelecimento de insuficiência respiratória e hipoxêmica secundária a alterações na relação ventilação-perfusão, e ao estabelecimento de "shunt" venoarterial pulmonar secundário ao colapso alveolar. O broncospasmo, se presente, contribuirá para a intensificação dessas alterações.
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